Thay đổi lớn nhất trên Honda CB650R 2021 nằm ở hệ thống treo trước và điều chỉnh bên trong động cơ, đạt tiêu chuẩn khí thải Euro 5.
Ở đợt nâng cấp lần này, Honda CB650R 2021 được bổ sung thêm lựa chọn màu sắc, một trong số đó là màu Nâu mới (Pearl Smoky Grey), cùng 3 màu cũ được tinh chỉnh lại đôi chút là Đen (Matt Gunpowder Black Metallic), Đỏ (Candy Chromosphere Red) và Xanh (Matt Jeans Blue Metallic).
Ngoài những màu sắc trên thì nâng cấp quan trọng nhất là phuộc USD phía trước Showa có đường kính 41 mm, đã đặt một van điều tiết phân tách áp suất trong một ống phuộc và cơ cấu lò xo, giúp mang lại hiệu suất giảm xóc tốt và êm hơn.
Các tấm ốp bên trên Honda CB650R 2021 đã được thiết kế lại để có cái nhìn tối giản và tấm chắn bùn sau hiện được làm từ thép, thay thế cho vật liệu nhựa nylon trước đây.
Không có gì mới ở bánh sau, Honda CB650R 2021 vẫn được trang bị giảm xóc đơn với điều chỉnh tải trước 7 cấp tương tự như mô hình trước.
Bên cạnh đó là động cơ, Honda đã tinh chỉnh lại hệ thống ECU, bộ xúc tác và bộ ống xả để đảm bảo CB650R 2021 tuân thủ các yêu cầu Euro 5. Tuy nhiên, vẫn là khối động cơ DOHC 4 xy-lanh có dung tích 649 phân khối. Cho công suất tối đa 93.8 mã lực tại 12.000 vòng/phút và mô-men xoắn cực đại 63 Nm tại 8.500 vòng/phút.